Le Cabinet MOGENIER est compétent pour intervenir en droit pharmaceutique tant pour les problématiques relevant des autorisations de mise sur le marché que pour les problématiques afférentes au droit de la PI des médicaments.

Dans ce cadre, il convient de faire un point quant aux procédures d’autorisations de mise sur le marché (« AMM »).

Pour ce faire, il importe de poser, à titre liminaire, la notion de médicament.  Il s’agit d’une définition commune à l’ensemble des États membres de l’UE. Cette définition a été transposée en droit interne par la loi n° 2007-248 du 26 février 2007 portant diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament et est désormais codifiée à l’article L.5111-1 du code de la santé publique :

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.

Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d’épreuve.

Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments.

Lorsque, eu égard à l’ensemble de ses caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition du médicament prévue au premier alinéa et à celle d’autres catégories de produits régies par le droit communautaire ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament. »

Il est inutile en l’état de revenir sur les notions de médicament par présentation et par fonction, qui ont été développées par la jurisprudence européenne.

Il convient toutefois de noter que le droit s’est aussi emparé des produits dits « frontières ». Sont de tels produits ceux qui présentent la particularité d’être à la limite entre les médicaments et d’autres secteurs. Sont considérés comme tels :

• les nouveaux ingrédients ou aliments (Règl. no 258/97 du Parlement européen et du Conseil, 27 janv. 1997, JOCE, no L 43, 14 févr.),
• les denrées alimentaires (Règl. no 178/2002 du Parlement européen et du Conseil, 28 janv. 2002, JOCE, no L 31, 1er févr.),
• les produits cosmétiques (Direct. no 76/768 du Conseil, 27 juill. 1976, JOCE, no L 262, 27 sept., mod. en dernier lieu par Direct. no 2006/78 de la Commission, 29 sept. 2006, JOUE, no L 271, 30 sept.),
• les dispositifs médicaux (Direct. no 93/42 du Conseil, 14 juin 1993, JOCE, no L 169, 12 juill., mod. notamment par Direct. no 2003/32 de la Commission, 23 avr. 2003, JOUE, no L 105, 26 avr.),
•  les compléments alimentaires (Direct. no 2002/46 du Parlement européen et du Conseil, 10 juin 2002, JOCE, no L 183, 12 juill.)

Ces précisions sont nécessaires (à l’exception des médicaments préparés en officine, les médicaments utilisés à des fins compassionnelles ou qui sont en cours d’essais cliniques) afin de déterminer quels éléments sont susceptibles de devoir faire l’objet d’une AMM ou qui sont susceptibles d’être commercialisés sans qu’une telle autorisation soit nécessaire.

Chaque dossier doit être transmis en répondant au format standard « CTD » (Common Technical Document ») qui comprend 5 modules, dont les données administratives (module 1), la synthèse des données cliniques (module 2), les données chimiques et pharmaceutiques relatives aux principes actifs (module 3), les données non-cliniques (module 4) et les données cliniques d’efficacité et de sécurité (module 5).

Il est possible d’identifier quatre types de procédures permettant d’obtenir une AAM :

1)    la procédure centralisée

2)    la procédure de reconnaissance mutuelle

3)    la procédure décentralisée

4)    la procédure nationale

Enfin, notons qu’une procédure spécifique est prévue, dite accélérée, pour évaluer les médicaments qui présentent un intérêt majeur pour la santé publique et l’innovation thérapeutique, ainsi que pour les médicaments à usage compassionnel.

Ce type de médicament peut être mis à disposition des patients sous réserve qu’il ait fait l’objet d’un essai clinique ou d’une demande d’AMM.

A-   PROCEDURES D’AMM

1)    La procédure centralisée

Cette procédure doit obligatoirement s’appliquer pour les médicaments qui sont énumérés à l’annexe du règlement 726/2004. Sont concernés par cette procédure :

•  médicaments issus des biotechnologies
• médicaments de thérapie innovante (définis à l’article 2 du règlement (CE) n°1394/2007)
•  médicaments contenant une nouvelle substance active non encore autorisée à la date d’entrée en vigueur du règlement et indiqué dans le traitement du SIDA, du cancer, d’une maladie neurodégénérative, du diabète, des maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires ainsi que des maladies virales
•  médicaments désignés comme des médicaments orphelins (conformément au règlement (CE) n°141/2000).

La demande doit comprendre les documents énumérés aux articles 8-3, 10 à 11 et à l’annexe I de la directive n°2001/83.

A ce stade, le comité des médicaments à usage humain, qui relève de l’Agence européenne des médicaments doit formuler un avis sur la recevabilité de la demande dans un délai de 210 jours. L’Agence informe immédiatement le demandeur si, de l’avis du Comité, la demande ne satisfait pas aux critères d’autorisation, si son projet de résumé des caractéristiques du produit (RCP) doit être modifié, si l’étiquetage ou la notice n’est pas conforme à la directive, ou si l’AMM doit être accordée sous conditions.

Le demandeur peut alors requérir un réexamen de l’avis. Dans ce cas, après réexamen, l’avis définitif du Comité est envoyé par l’Agence, dans les 15 jours suivant son adoption, à la Commission, aux États membres et au demandeur.

L’avis est accompagné d’un rapport décrivant l’évaluation du médicament et exposant les raisons qui motivent ses conclusions.

Dans les 15 jours suivant la réception de l’avis, la Commission prépare un projet de décision à prendre au sujet de la demande. Le projet est transmis aux États membres et au demandeur. La Commission adopte une décision définitive, conformément à l’article 87, paragraphe 3, du règlement.

L’AMM peut être refusée s’il apparait que le médicament ne dispose pas de la qualité, de la sécurité ou de l’efficacité espérée.

L’AMM est valable 5 ans, à l’inverse, le refus d’AMM constitue une interdiction de mettre le médicament sur le marché. Cette autorisation est renouvelée sur la base d’une évaluation du rapport bénéfice/risque. À cette fin, le titulaire de l’AMM doit fournir une version consolidée du dossier d’enregistrement concernant la qualité, la sécurité et l’efficacité, et incluant les modifications introduites depuis la délivrance de l’AMM, au moins six mois avant l’expiration de celle-ci. Une fois renouvelée, l’AMM est valable pour une durée illimitée, sauf si la Commission décide, pour des raisons de pharmacovigilance, de procéder à un nouveau renouvellement quinquennal.

Les juridictions européennes sont compétentes pour connaitre des recours à l’encontre des décisions de la Commission dans le cadre d’une procédure centralisée.

Le renouvellement de ces AMM est prévu par le règlement (CE) n°726/2004 du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne des médicaments. Un dossier de demande doit être déposé par le titulaire de l’AMM auprès de l’EMA au moins 9 mois avant l’expiration de l’AMM.

2)    Procédure de reconnaissance mutuelle

L’article 28(2) de la directive 2001/83/CE précise que la procédure de reconnaissance mutuelle est obligatoire si le demandeur a déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché dans un État membre de l’Union Européenne. L’État membre ayant déjà délivré l’AMM sera l’État membre de Référence (RMS). Les États membres concernés devront reconnaître l’autorisation déjà délivrée par le RMS dans un délai de 90 jours (sans « clock-stop »). A l’issue de cette procédure, un accord devra être trouvé entre tous les États membres impliqués et doit aboutir à un résumé des caractéristiques du produit, un étiquetage et une notice communs. L’autorisation de mise sur le marché est délivrée au niveau national dans un délai de 30 jours à l’issue de cette procédure par chaque autorité compétente.

Le renouvellement de ces AMM est prévu par la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain modifiée, et par l’article R. 5121-45 du code de la santé publique. Le dossier de demande de renouvellement doit être déposé à l’ANSM au plus tard 9 mois avant l’expiration de l’AMM.

3)    Procédure décentralisée

L’article 28(3) de cette directive précise que la procédure décentralisée peut être utilisée lorsque le demandeur souhaite autoriser un médicament dans plus d’un État membre à condition que ce médicament ne soit pas déjà autorisé dans un État membre de l’Union européenne ou partie à l’accord sur l’Espace économique européen. Le choix de l’État membre de référence relève du demandeur. Cette procédure se déroule en 210 jours, avec une évaluation en deux phases : la première dure 120 jours (1ertour) et la deuxième 90 jours, séparées par un arrêt du calendrier

(« clock-stop ») permettant au demandeur de soumettre des éléments de réponse aux questions soulevées par les États membres à l’issue du 1er tour.

Lorsque le demandeur a obtenu une AMM via une procédure de reconnaissance mutuelle ou décentralisée, et lorsqu’il souhaite, par la suite, enregistrer le même médicament dans un ou des États membres supplémentaires, une procédure de nouvelle vague de reconnaissance mutuelle ou « repeat-use » doit être envisagée. Cette procédure se déroule selon les mêmes modalités que la procédure de reconnaissance mutuelle : les nouveaux États membres impliqués dans cette nouvelle vague doivent reconnaître l’autorisation de mise sur le marché déjà délivrée par le RMS et ce en 90 jours (sans « clock-stop »). Toutefois, avant toute soumission d’une nouvelle vague de reconnaissance mutuelle, le demandeur doit prendre contact avec l’État membre de référence afin de s’assurer que les procédures de modifications/renouvellement éventuellement soumises précédemment sont terminées et qu’il n’y a pas de nécessité de prévoir une mise à jour du dossier avant démarrage de cette procédure de « repeat-use ». Les États membres ayant déjà participé à la procédure initiale (MRP ou DCP) et délivré l’AMM ne participent pas à cette nouvelle vague. En conséquence, si à l’issue de cette nouvelle vague, des modifications du dossier ou du résumé des caractéristiques du produit, étiquetage ou notice s’avèrent nécessaires, une ou plusieurs modifications adéquates devront être soumises par le demandeur dans l’ensemble des États membres impliqués (ceux de la procédure initiale et de la nouvelle vague) ; l’État membre de référence assure la coordination et l’évaluation de ces modifications.

En cas de désaccord entre les États membres impliqués, l’article 29(1) de la directive 2001/83/CE précise que le RMS devra en informer le CMDh. En application de l’article 29(3), les points de désaccord seront alors discutés via une procédure de consultation du CMDh en 60 jours, procédure dite de « referral CMD ». Les États membres doivent aboutir à un consensus durant cette procédure afin que la procédure soit finalisée positivement avec un résumé des caractéristiques du produit, un étiquetage et une notice communs. A défaut d’accord au sein du CMDh et conformément à l’article 29(4) de la directive 2001/83/CE, l’État membre de référence doit saisir l’EMA afin d’engager une procédure d’arbitrage communautaire auprès du CHMP (Committee for medicinal products for human use). Cette procédure d’arbitrage est détaillée dans l’avis au demandeur de la Commission européenne (« Notice to Applicant », volume 2A, chapitre 3) à l’adresse suivante et se déroule selon un calendrier en 60 jours. A l’issue, de l’évaluation par le CHMP, en application des articles 32 à 34 de la directive 2001/83/CE, l’avis final du CHMP est transmis à la Commission Européenne pour adoption d’une décision finale. Cette décision est contraignante ; elle s’impose aux États membres et doit être appliquée dans les 30 jours suivant sa publication.

Le renouvellement de ces AMM est prévu par la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain modifiée, et par l’article R. 5121-45 du code de la santé publique. Le dossier de demande de renouvellement doit être déposé à l’ANSM au plus tard 9 mois avant l’expiration de l’AMM.

4)    Procédure nationale

Cette procédure ne concerne que les médicaments à usage humain (article R.5121-21 à R.5121-62 du CSP) et vétérinaire (R. 5141-13 à D-5141-60 du CSP) dont la distribution est confinée au territoire national.

C’est l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (« ANSM ») qui est compétente pour se prononcer sur ces demandes. Le délai maximum d’instruction de la demande par l’ANSM est de 210 jours à compter de la présentation d’un dossier de demande complet. Ce délai peut être suspendu en vue d’obtenir du demandeur des compléments d’information (R. 5121-35), dans ce cas, le calendrier de l’instruction redémarre dès la soumission par le demandeur des compléments d’information. A l’issue de l’évaluation des données du dossier le Directeur Général de l’ANSM peut octroyer ou non une AMM.

En ce qui concerne la demande de renouvellement celle-ci est fixée à l’article R-5121-45 du CSP. Il est précisé que cette demande doit être présentée dans les 9 mois précédant la date d’expiration de la dernière AMM. La demande de renouvellement est accompagnée d’une version consolidée du dossier comportant des informations administratives et des données relatives à la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament, y compris l’évaluation des données figurant dans les notifications d’effets indésirables suspectés et dans les rapports périodiques actualisés de sécurité, ainsi que toutes les modifications autorisées depuis la délivrance de l’autorisation initiale ou le renouvellement précédent.

5)    Modifications

Le producteur d’un médicament doit déposer les demandes portant sur toute modification apportée aux termes de la décision d’autorisation initiale de mise sur le marché que ce soit un changement d’étiquetage, de titulaire de l’AMM. L’autorisation des autorités compétentes est à chaque fois requise.

Le règlement « Modifications » définit en son article 2, les différentes catégories de modifications, soit :

• Modification mineure de type IA : toute modification dont les répercussions sur la qualité, la sécurité ou l’efficacité du médicament concerné sont minimales ou nulles.
• Modification mineure de type IB : toute modification qui ne constitue ni une modification mineure de type IA ni une modification majeure de type II ni une extension.
• Modification majeure de type II : toute modification qui n’est pas une extension d’une AMM telle que définie à l’annexe I du règlement, et qui est susceptible d’avoir des répercussions significatives sur la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament concerné.
•  Les extensions d’AMM : toute modification qui figure à l’annexe I du Règlement Modification et qui remplit les conditions qui y sont exposées.
• Les mesures de restriction urgente pour des raisons de sécurité : toute modification provisoire des termes d’une AMM rendue nécessaire par l’existence de nouvelles données sur la sécurité d’utilisation du médicament.
• Des lignes directrices établies par la Commission européenne détaillent les caractéristiques des différentes catégories de modifications, et apportent le cas échéant, des précisions sur les données scientifiques à communiquer pour des modifications spécifiques et sur la façon dont ces données doivent être documentées.

B-   REGLES APPLICABLES AUX MEDICAMENTS GENERIQUES

Est considéré comme générique, le médicament qui « a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité ». Cette définition intègre la jurisprudence de la Cour de justice relative à la similarité essentielle (CJCE, 3 déc. 1998, Generics [UK] E.A., Aff. C-368/96, Rec. I. 7967, point 36, et CJCE, 29 avr. 2004, Novartis Pharmaceuticals, aff. C-106/01).

En ce qui concerne la demande d’AMM, le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques (la demande est dite « abrégée ») s’il peut démontrer que le médicament est un générique d’un médicament de référence (c’est-à-dire un médicament autorisé au sens de l’article 6) qui est ou a été autorisé depuis au moins 8 ans dans un État membre ou dans la Communauté. On notera que le terme « autorisé » est plus clair que celui de « commercialisé » (V. CJCE, 16 oct. 2003, AstraZeneca et GEA Farmaceutisk Fabrik, aff. C-223/01, Rec. I. 11809, point 26).

Il est à noter qu’il est possible de déposer une demande à l’expiration du délai de protection de 8 ans. Toutefois, ce médicament ne peut alors être commercialisé pendant une nouvelle période supplémentaire de deux ans dite « d’exclusivité commerciale », soit une période totale de 10 ans après la première AMM. Cette période peut être étendue d’une année supplémentaire si le titulaire de l’AMM obtient, pendant la période d’exclusivité, une AMM pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui apportent un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes (règle dite « 8 + 2+ 1 »).

Ainsi, les médicaments bénéficient d’une protection d’une durée de 10 ou 11 années à compter du dépôt de l’AMM.

Le Cabinet MOGENIER est disponible pour vous accompagner en droit pharmaceutique et ce, tant en conseil qu’en contentieux.